文|聞sir
編輯|太湖鯉
<糖尿病腎病(DN)是糖尿病最常見的微血管並發癥,近年來的患病率和死亡率顯著提升。
西醫治療DN多以控制飲食、降糖、降脂等方法以及應用達格列凈、西格列汀等新型降糖藥物為主,雖能減輕患者的部分臨床癥狀,但大多數患者最終仍會發展至腎衰竭,依賴透析治療。
因此,目前仍需對DN的機制與治療進行進一步的研究和探討。
<腎小管損傷在DN的進程中占據著重要地位,在糖尿病情況下,腎臟會發生腎小管萎縮、間質性纖維化和管周毛細血管減少等一系列的結構性變化。
同時也有研究表明,<DN腎小管的損傷比腎小球結構異常出現更早,更能準確地預測腎功能。
現代醫學對治療DN腎小管損傷方面進行瞭大量研究,但療效有限,中醫藥在治療DN腎小管損傷方面發揮瞭重要作用。
中藥不僅能夠通過幹預中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)、腎損傷分子1(KIM⁃1)等DN新型腎小管損傷診斷標志物;
還能夠通過抑制腎小管上皮細胞轉分化、減輕炎癥反應、拮抗氧化應激等多途徑緩解DN腎小管損傷,延緩疾病進展,<具有多成分、多靶點、多途徑的優勢。
中現藥DN腎小管損傷診斷標志物
研究表明,<在高糖刺激下,腎小管損傷的發生可能早於尿白蛋白升高,檢測腎小管標志蛋白有助於識別早期糖尿病的腎小管損傷,對逆轉病情具有重要意義。
近年來,中藥對DN新型腎小管損傷標志物的幹預研究日益增多,成果顯著。
<01|RBP4
RBP4為脂肪因子,在尿中的含量較低,但當腎臟近端小管受損時,RBP4的排泄增加,同時,有研究表明,RBP4與DN腎小管損傷顯著相關。
因此,在DN腎小管損傷的診斷以及藥物的療效預測方面,RBP4的作用可觀。
研究表明,<經銀杏葉提取物治療後的DN大鼠,其RBP4水平下降,腎臟損傷指標明顯改善。
另有關於DN的臨床研究顯示,<經典益氣補血方劑當歸補血湯能夠降低患者RBP4水平,減輕臨床癥狀。
此外,益腎活血湯以黃芪、葫蘆巴為主藥,聯合川芎、薑黃等活血之品以達益氣溫腎、補氣固表之效,經益腎活血湯治療後,DN患者的RBP4水平顯著下降,水腫、口渴等癥狀明顯改善。
以上研究均表明,中藥可能通過影響RBP4來改善DN。
<02|NGAL
NGAL於腎臟組織中的表達不明顯,但當有致病因素損傷腎臟組織後,NGAL便被釋放至尿液中,導致尿液中的表達顯著上升,同時,研究發現,<在DN患者尿液中,NGAL的異常相較於尿微量白蛋白等傳統指標發生得更早,可預測DN腎小管損傷。
研究得出,<清熱方能夠改善DN大鼠NGAL水平,改善腎小管損傷,延緩疾病進展。
學者研究發現,經填精通絡方幹預後,DN大鼠尿NGAL含量顯著降低,腎小管損傷指數下降,表明填精通絡方可能通過幹預NGAL,進而緩解DN大鼠的腎小管損傷,恢復腎臟功能。
還有研究發現,經通絡地龜湯治療後,2型Ⅳ期DN患者的NGAL水平明顯降低,腎小管損傷明顯改善。
綜上所述,<中藥可能通過影響DN患者的NGAL水平,緩解腎小管損傷,改善臨床癥狀。
<03|KIM⁃1
KIM⁃1為跨膜蛋白,當腎臟受到損傷時,它便會被釋放到尿液中,導致尿中含量明顯上調。
另外,有研究表明,抑制KIM⁃1的表達能夠明顯延緩高糖誘導的腎小管上皮細胞纖維化進程,進一步說明瞭KIM⁃1在診斷DN腎小管損傷方面效果明顯,可通過對其幹預進而防治疾病的發生發展。
研究表明,<參芪地黃湯加味治療可能通過下調DN患者尿中KIM⁃1水平,緩解腎小管損傷並改善臨床癥狀。
有學者在研究發現,經益氣養陰湯治療後,DN患者KIM⁃1水平顯著下降,腎功能明顯恢復。
還有研究顯示,<黃葵膠囊治療早期DN能夠下調DN患者的NGAL和KIM⁃1水平,改善臨床癥狀,促進疾病的恢復。
由此推測,中藥能夠通過影響DN患者的KIM⁃1水平,改善腎小管損傷,從而緩解臨床癥狀。
<04|L⁃FABP
L⁃FABP在肝臟及腎臟近端小管的細胞質中表達,<當慢性腎臟病患者腎小管上皮細胞遭受高血糖、腎小管缺血、高血壓等各種應激損傷時,可引起腎小管間質異常,明顯促進患者尿液中此項指標的排泄。
此外,在DN患者中,尿L⁃FABP的變化可提示腎小管損害的嚴重程度。
故在DN腎小管損傷方面,L⁃FABP具有重要意義。
Yang等將糖腎方應用於治療DN患者,經治療後,患者尿液中的蛋白含量減少,<L⁃FABP水平下降,腎臟損傷顯著改善。
有醫者在西醫常規治療的基礎上加減應用參芪地黃湯治療DN患者,發現使用參芪地黃湯加味治療後的DN患者,其L⁃FABP水平較西醫常規治療組顯著降低,同時臨床癥狀也明顯緩解。
以上研究表明,<中藥可能通過下調L⁃FABP水平,進而減輕DN腎小管損傷,促進疾病康復。
然而,目前中藥通過影響L⁃FABP治療DN腎小管損傷的研究較少,未來可對其開展更加廣泛而深入的研究。
中藥幹預DN腎小管損傷的機制研究
在DN的發病過程中,<氧化應激、炎癥、內質網應激(ERS)等因素皆可導致腎小管上皮細胞肥大和衰老,使腎功能快速惡化,縮短發展成為終末期腎臟疾病的時間。
目前中藥治療DN腎小管損傷的研究也多從拮抗氧化應激、抑制炎癥因子分泌、減輕ERS、抑制腎小管上皮細胞轉分化等方面入手,取得瞭豐富的研究成果。
<01|抑制腎小管上皮細胞轉分化
<細胞上皮⁃間充質轉化(EMT)為DN出現腎臟纖維化的重要原因之一。
高糖狀態下,機體內多種因子激活,包括糖基化終產物、活性氧基團等,均可引起腎小管上皮細胞出現轉分化,進一步導致腎臟纖維化產生,加速DN的病情惡化。
研究得出,丹酚酸B可能通過抑制磷脂酰肌醇⁃3⁃激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號通路緩解高糖誘導的腎小管上皮細胞轉分化,改善細胞的病理狀態。
研究發現,金蟬花水提物可以降低EMT相關蛋白轉化生長因子β1、α⁃平滑肌肌動蛋白及纖維連接蛋白水平,從而延緩DN進展。
有醫者使用大黃酸幹預DN大鼠腎小管細胞模型後發現,細胞模型中整合素連接激酶/鋅指轉錄因子信號通路的表達下調,提示<大黃酸可通過此通路抑制EMT,減緩病情進展。
有研究發現,在高糖誘導的腎小管上皮細胞模型中,大黃素可能通過抑制哺乳動物雷帕黴素靶蛋白信號通路,進而減輕EMT,改善細胞病理狀態。
研究表明,在高糖刺激下,黃芪多糖可能通過抑制腎小管上皮細胞中的Janus激酶/信號轉導與轉錄激活子3傳導通路減輕EMT,緩解病理損傷。
以上研究表明,<中藥可通過調節活性氧、抑制雷帕黴素靶蛋白及PI3K/Akt和轉化生長因子β/Smad等經典途徑改善腎小管上皮細胞轉分化,減輕腎小管損傷,從而治療DN。
<02|抑制炎癥因子分泌
在DN進程中,炎癥因子至關重要。
在高糖狀態下,腎小管上皮細胞會產生多種促炎因子,放大炎癥級聯反應,誘發腎小管上皮細胞損傷,細胞外基質產生增加,最終導致腎功能減退和腎臟纖維化。
有醫者研究得出丹參以濃度依賴性的方式改善高糖誘導的HK⁃2細胞中白細胞介素6、腫瘤壞死因子α等炎癥指標,從而延緩DN的病情進展。
有研究表明,<薑黃素類似物H8可能通過抑制細胞外信號調節激酶信號通路,降低高糖環境下HK⁃2細胞相關炎癥因子的表達,進而保護腎臟免受高糖刺激。
另有研究發現,黃芪註射液能通過下調HK⁃2細胞中核因子κB蛋白水平,對細胞產生保護作用。
有醫者使用麝香酮幹預高糖培養的腎小管上皮細胞後得出,<麝香酮可通過抑制微小RNA⁃191的表達,進而減輕炎癥反應,恢復細胞功能。
綜上所述,<中藥可通過調控轉錄因子核因子κB蛋白水平,抑制白細胞介素6、腫瘤壞死因子α等炎癥因子的表達、釋放,減少炎癥細胞募集等方面,緩解腎小管損傷,減緩DN的病情進展。
<03|拮抗氧化應激
氧化應激與DN的發生發展密切相關,在高糖狀態下,代謝紊亂、胰島素信號受損和腎素⁃血管緊張素系統的激活等發病機制均可以使大量活性氧產生,降低腎組織中抗氧化物的表達,誘導腎臟纖維化,進而加重DN。
有學者利用高糖刺激腎小管上皮細胞,再使用蟬花幹預,發現<蟬花能夠抑制細胞中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶表達,緩解氧化應激,改善細胞病理狀態。
使用糖腎方幹預因高糖而受損的腎小管上皮細胞後發現,糖腎方可通過誘導血紅素氧合酶1,從而抑制氧化應激,提高細胞存活率。
研究發現,鐵皮石斛多糖能夠通過促進微小RNA⁃363表達,增強高糖狀態下的HK⁃2細胞活性,進而抑制氧化應激反應。
研究發現,<山茱萸能夠降低糖尿病大鼠腎組織中活性氧、核因子κB表達和Akt磷酸化,緩解腎小管間質損傷。
以上研究表明,中藥可通過減少活性氧及丙二醛產生,增加抗氧化物質的生成以拮抗氧化應激、保護腎小管細胞,改善DN的臨床癥狀。
<04|減輕ERS
ERS為近年來防治DN的研究熱點,在對細胞的作用方面具有兩面性,在外界刺激下,適當的應激有益於恢復細胞的穩定性,但應激太過則會導致細胞凋亡。
此外,ERS與自噬共同參與瞭DN中腎小管間質性炎癥的形成,在DN腎小管損傷過程中占有重要地位。
有醫者發現<黃芪可通過抑制蛋白激酶R樣內質網激酶通路,從而抑制ERS激活,減少DN小鼠的腎臟損傷。
醫者使用通絡保腎復方幹預糖尿病大鼠,然後檢測其腎臟組織後發現ERS啟動因子肌醇需求激酶1α和分子伴侶葡萄糖調節蛋白78水平下調,提示通絡保腎復方可能通過幹預以上因子起到減輕ERS,保護腎臟的效果。
研究表明,<冬蟲夏草可以抑制高糖誘導後腎小管上皮細胞中ERS的激活,從而抑制凋亡。
有醫者研究發現,在DN小鼠中,<銀杏葉提取物EGB761可改善DN小鼠的腎小管損傷,其機制可能與抑制ERS有關。
由以上研究可知,中藥可通過抑制內質網啟動因子P⁃IRE1α及蛋白激酶R樣內質網激酶通路激活以幹預ERS,保護腎小管細胞,從而治療DN。
<05|改善線粒體功能障礙
在高糖環境下,腎小管細胞中的線粒體會發生一系列形態及結構的病理變化,推動DN進展。
有醫者在腎活檢中發現,DN患者腎小管細胞中線粒體出現斷裂、溶解及體積減小等變化,並且,當線粒體異常的腎小管細胞數量越多,腎小管病理損傷越重,說明<線粒體結構異常與DN患者腎小管損傷密切相關。
研究發現,益氣解毒方可以降低鏈脲佐菌素誘導的DN大鼠模型中腎小管上皮細胞線粒體中自噬泡的數量,進而減輕腎小管細胞的損傷。
Liu等研究發現<黃芪甲苷可通過降低db/db小鼠中腎臟線粒體發動相關蛋白1及分裂蛋白1的水平,減輕腎臟損害。
有醫者使用黃芪甲苷幹預受損的腎小管上皮細胞,發現因高糖而上升的線粒體自噬指標下調,細胞狀態好轉。
腎小管作為高合成、高代謝的細胞,對線粒體功能障礙極其敏感,上述研究證實<中藥可以通過抑制腎小管上皮細胞過度自噬和改善線粒體呼吸及能量代謝,進而產生治療效果。
可能是中藥治療DN腎小管損傷的重要靶點,未來應深入探討中藥如何調節腎小管細胞線粒體動力學、生物合成等方面的分子機制。
DN是由糖尿病引起的腎臟損傷,危害巨大。
DN的發病機制復雜,以往研究認為,腎小球損傷為DN發病的關鍵環節,然而,近年來的研究發現,腎小管損傷相較於腎小球損傷出現得更早,為DN重要的始發和驅動因素,因此,幹預DN腎小管損傷對逆轉DN病情、延緩DN的病程進展意義重大。
中醫藥在治療DN腎小管損傷方面療效突出,近年來的研究較多,故本文主要從中藥幹預DN新型腎小管損傷標志物及機制兩方面進行瞭綜述。
目前中藥幹預DN新型腎小管損傷標志物的研究主要集中在RBP4、NGAL、KIM⁃1、L⁃FABP。
在中藥幹預DN腎小管損傷的機制研究方面,主要集中於抑制腎小管上皮細胞轉分化、拮抗氧化應激、抑制炎癥因子分泌、減輕ERS、改善線粒體功能障礙等機制。
以上研究顯示瞭<中藥治療DN腎小管損傷具有多途徑、多靶點的優勢。
此外,本文通過系統總結,有以下發現:
①幹預腎小管損傷防治DN的研究主要集中在中藥復方、中藥單體、中藥提取物幾方面,中藥單味藥物及中藥組分藥物的研究較少,接下來可進一步完善研究層次,此外,中藥復方以現代自擬方和經驗方居多,未來或可增加經方和古方的研究;
②中藥幹預DN腎小管損傷的機制研究多為體外實驗研究,未來可增加臨床試驗、體內實驗的研究;
③ERS對DN具有雙重作用,目前中醫藥幹預DN腎小管損傷的研究中多通過抑制DN的ERS來產生治療作用,中醫藥能否激活適度的ERS而對DN腎小管損傷產生治療作用是一個值得關註的問題;
④DN腎小管損傷診斷標志物是否可以作為中藥改善DN患者腎小管損傷的治療靶點仍是解決臨床實際問題的關鍵所在,需要我們進一步研究探討。
綜上所述,<中藥幹預DN腎小管損傷具有顯著優勢,以腎小管損傷作為靶點進行中藥幹預DN的藥理研究,可為臨床提供治療DN的新方法、新思路。